滚球下注

• 2024年度，总收益约为人民币206.2百万元，主要来自与TRC 2004, Inc.签订的许可及股权协议的收入。
• 成功实现轻资产转型，公司运营成本大幅降低。截至2024年12月底，现金结余约为人民币10.59亿元。2024年度研发和行政总体开支约为人民币274.5百万元，较2023年度大幅降低约60.2%。
• 2024年9月13日，滚球下注生物与亿腾医药签订合并协议，以期实现“研发驱动”与“产品商业化”的双向赋能。双方在研发、销售、生产、财务等环节的深度整合，将有望提升集团的市场竞争力。
• 2024年8月2日，滚球下注生物与TRC 2004, Inc. 订立许可协议及股权协议，共同开发、使用、制造、商业化及以其他方式利用GB261(CD20/CD3，双特异性抗体)，并将合力探索GB261(CD20/CD3，双特异性抗体）在自身免疫疾病方面的潜力。
• 来罗西利(GB491,Lerociclib)联合来曲唑的晚期一线乳腺癌三期临床研究期中分析达到主要终点，于2024年2月28日正式向中国国家药品监督管理局(NMPA)递交治疗既往未接受过系统性抗肿瘤治疗的激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+╱HER2-）局部晚期或转移性乳腺癌（晚期一线乳腺癌）的新药上市申请（NDA），并于2024年3月13日获得正式受理。2024年9月完成临床现场核查，2024年12月完成递交NDA发补材料。
• 来罗西利片(GB491，Lerociclib)用于与氟维司群联用治疗既往接受内分泌治疗后疾病进展的HR+╱HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者（晚期二线乳腺癌）的新药上市申请（NDA），在2024年也取得良好进展。于2024年3月完成NDA发补材料递交；2024年5月完成中检院药检；2024年9月及10月完成原料药和制剂生产厂的NDA批准前境外生产现场核查；2024年12月向中国食品药品检定研究院（CFDI）递交生产核查跟进事项报告及资料，并于2025年2月24日国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）正式接受新药上市申请批准前境外生产现场核查跟进事项报告，重新启动晚期2线乳腺癌NDA审评。
• GB268 （抗PD-1/VEGF/CTLA-4，三特异性抗体）是滚球下注生物自主研发的一款有显著创新性的三特异性抗体，有潜力成为一款升级版的免疫检查点抑制剂。GB268于2024年进入临床前（preIND）开发阶段，于2025年3月已经完成重复给药4周食蟹猴GLP毒理研究，多次药后动物未见严重药物相关不良反应，并完成中试规模的GMP生产。
• GB261(CD20/CD3，双特异性抗体)的I/II期淋巴瘤临床试验于2024年完成，并2024年7月完成临床研究报告。
• GB263T(EGFR/cMET/cMET，三特异性抗体)I/II期临床试验已经完成剂量爬坡，3代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败患者见到初步疗效，研究数据被2024年欧洲肿瘤学会年会（ESMO）接受，并于2024年9月14日发表。
• 已完成多个临床前候选化合物（PCC）或接近PCC阶段的双/多抗分子开发；其中2个三特异性抗体分子的研究摘要（GB268 抗PD-1/VEGF/CTLA-4三抗，和GBD218 CD3/BCMA/GPRC5d）已被2024年美国癌症研究协会年会（AACR）接受发表。

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2025年3月31日，中国上海 —— 滚球下注生物药业（开曼）控股有限公司（简称“滚球下注生物”或“公司”，股票代码：6998.HK）公布2024年度业绩，分享公司在此期间的业务亮点、财务业绩，以及可预见的滚球下注前景。

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滚球下注生物首席执行官郭峰博士表表示： “滚球下注生物将进一步聚焦潜在全球肿瘤和自身免疫性疾病FIC和BIC创新管线，并通过制定和执行全方位战略来优化、丰富现有产品组合，开展最具潜力产生临床效果及商业可行药物的分子研究，以实现着力解决中国乃至全球尚未满足的医疗需求的使命。同时滚球下注生物进一步优化架构，并通过多种灵活的外部合作形式，成功实现企业的轻资产模式，大幅降低运营成本。降本增效的同时，积极开展战略合作，与亿腾医药签署合并协议以实现“研发驱动”与“产品商业化”的双向赋能，预期将提升集团的市场竞争力。达成多个和国际&国内公司的BD合作，聚焦推进核心管线临床前和临床开发和新药上市申请报批。”

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财务摘要

• 于报告期内，总收益约为人民币206.2百万元，主要来自与TRC 2004, Inc.签订的许可及股权协议的收入。
• 成功实现轻资产转型后，公司运营成本大幅降低。截至2024年12月31日止年度研发和行政总体开支约为人民币274.5百万元，而截至2023年12月31日止年度则约为人民币689.5百万元。2024年开支较2023年大幅降低约60.2%。
• 于报告期内，研发开支约为人民币202.8百万元，而截至2023年12月31日止年度则约为人民币564.3百万元。该减少主要由于(i)员工薪酬福利开支减少及(ii)新药研发费及临床试验开支减少；及(iii)所用原材料及耗料减少。
• 于报告期内，全面亏损总额约为人民币51.5百万元，而截至2023年12月31日止年度则约为人民币676.0百万元。该减少主要由于收益增加及开支减少。
• 截至2024年12月底，现金结余约为人民币10.59亿元，足够支持公司未来5年的稳定运营。

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合纵连横 拓展边界

2024年9月13日，滚球下注生物与亿腾医药集团有限公司（亿腾医药）订立合并协议，将通过合并方式收购亿腾医药（建议合并），作为代价，滚球下注生物将向亿腾医药的股东配发及发行股份（代价股份）。紧随建议合并完成后，原亿腾医药股东将持有滚球下注生物经配发及发行代价股份扩大的已发行股份约77%，而滚球下注生物股东将持有约23%（最终发行规模视乎建议合并交割时的相关股份数）。

• 滚球下注生物主要从事肿瘤及自体免疫药物的开发及商业化，透过建立丰富及创新的候选药物及管线，致力于「首先为中国患者提供创新疗法，并逐步为全球患者提供创新疗法」。随着来罗西利(GB491,Lerociclib)商业化在即，滚球下注生物的滚球下注到了一个重要的阶段，需要有强大的商业能力来把握着一切可能的市场机遇。滚球下注生物的其他药品亦处于临床开发阶段，因此需要有强大而持续的现金流支持该阶段研发工作，并需要为后期产品的后续产品推出加强其商业化能力，以便在竞争激烈的医药行业中保持领先地位。
• 经评估多家潜在目标公司后，滚球下注生物与亿腾医药进行合并符合本公司及股东的整体利益，原因如下：
• 亿腾医药领先的具有巨大市场潜力的创新专利药物和具有竞争市场优势的原研产品的多元化组合：
  • 亿腾医药已建立包括六种主要产品的多元化产品组合，专注于中国规模最大、增长最快的治疗领域，其中包括三种已商业化的原研产品（即稳可信、希刻劳及亿瑞平）及三种创新领先专利药品（唯思沛、稳可达及景助达）。
  • 亿腾医药完善的商业化平台支持稳健的财务业绩：截至2023年12月31日，亿腾医药三大主要商业化原研产品的总收入合计人民币2,191.9百万元。亿腾医药稳健且持续的现金流将会为滚球下注生物在研产品的研发带来有力的支持，包括正在进行和计划进行的临床试验、适应症扩展以及注册备案准备工作。
  • 亿腾医药具有行业领先的销售及营销网络支持协同管线的未来商业化：亿腾医药拥有完善的销售及营销系统。并在营销效率及人均产出方面拥有超过二十年的良好往绩记录。截至2024年6月30日，亿腾医药拥有超过900名销售代表，遍布中国30个省份，覆盖超过12,000家医院。亿腾医药的的景助达（一种HDAC抑制剂，用于治疗HR+╱HER2-乳腺癌）预计将与滚球下注生物核心产品来罗西利(GB491,Lerociclib)在商业化方面及HR+╱HER2-晚期乳腺癌治疗方面产生非常强的协同效应。鉴于亿腾医药完善的销售及分销网络以及成熟且全面的生产系统，双方的合并将显着增强来罗西利(GB491,Lerociclib)未来商业化的成功机会。
  • 亿腾医药拥有先进的规模化制造平台及全球供应链管理体系：亿腾医药建立起了符合国际水平的本地制造平台、人才团队以及管理体系，形成针对同业的关键竞争护城河。亿腾医药亦利用其跨区域供应链管理及协调能力管理端到端全球供应链，并利用其与供货商的长期关系确保供应链的效率及稳定性。该内部核心生产能力将对滚球下注生物来罗西利(GB491,Lerociclib)的商业化生产供应至关重要，并成为双方未来成功的基石。
• 建议合并的代价将透过发行代价股份的方式悉数结算，滚球下注生物不会有现金支出。合并完成后，经扩大集团将有充足现金资源以滚球下注及扩展业务。
• 建议合并是滚球下注生物向成熟且全面整合的生物制药公司迈出的关键一步。亿腾医药拥有的生产运营、国际供应链管理、上市许可持有人管理能力及商业化能力对原研品牌药产品的商业化及上市至关重要。亿腾医药的持续丰沛现金流亦是创新药物研发保持领先的重要支撑。于合并完成后，亿腾医药研发设施的相关不足亦可得到解决。双方的合并将为滚球下注生物及亿腾医药带来互补及协同效应，并为合并后公司的可持续滚球下注奠定良好的基础。
• 目前，滚球下注生物及亿腾医药正在筹备新上市申请。预期将于2025年4月底前提交新上市申请。

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GB261(CD3/CD20)双抗成功出海

2024年8月2日，滚球下注生物与TRC 2004, Inc.（一家由Two River, LLC及ThirdRock Ventures在美利坚合众国特拉华州共同创立的公司）订立许可协议及股权协议。根据许可协议，滚球下注生物授予TRC 2004, Inc.全球独家许可（不包括中国大陆、香港、澳门及台湾），以开发、使用、制造、商业化及以其他方式利用GB261 （CD20/CD3，双特异性抗体）。双方的合作将主要集中在探索GB261(CD20/CD3，双特异性抗体）在自身免疫疾病方面的潜力。

• 滚球下注生物将获得：(i)TRC 2004, Inc.数量可观的股权；(ii)数千万美元的首付款；(iii)高达4.43亿美元的里程碑付款；及(iv)占净销售额个位数到双位数百分比的分层特许权使用费。
• 2024年9月，Candid Therapeutics合并TRC 2004, Inc.。前者拥有经验丰富的管理团队，包括首席执行官Ken Song。GB261(CD20/CD3，双特异性抗体）的成功出海国际合作体现了国际一流生物科技投资机构及管理团队对滚球下注生物新药研发和创新管线的认可。

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积极推进临床管线开发，获得广泛认可

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来罗西利(GB491,Lerociclib)1线及2线新药上市申请高效、顺利推进中

来罗西利(GB491,Lerociclib)是新型、有效、高选择性口服CDK4/6抑制剂，与内分泌治疗相结合，治疗晚期乳腺癌；由滚球下注生物与G1 Therapeutics联合研发。

中国国家药品监督管理局(NMPA)于2023年3月28日正式受理来罗西利(GB491,Lerociclib)用于与氟维司群联用治疗既往接受内分泌治疗后疾病进展的HR+/HER2–局部晚期或转移性乳腺癌患者（晚期二线乳腺癌）的新药上市申请（NDA）。并于2023年8月31日完成临床现场核查。2024年3月完成递交NDA发补材料，2024年5月完成中检院药检，2024年9月及10月完成原料药和制剂生产厂的新药上市申请批准前境外生产现场核查，2024年12月向中国食品药品检定研究院（CFDI）递交生产核查跟进事项报告及资料。

2024年2月28日，滚球下注生物正式向NMPA递交来罗西利(GB491, Lerociclib)用于与来曲唑联用治疗既往未接受过系统性抗肿瘤治疗的激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2阴性(HR+/HER2–)局部晚期或转移性乳腺癌（晚期一线乳腺癌）的新药上市申请。并于2024年3月13日获得正式受理，2024年9月完成临床现场核查，2024年12月完成递交NDA发补材料。

• 独立数据监察委员会(IDMC)对来罗西利联合来曲唑治疗晚期一线乳腺癌三期临床试验的期中分析进行了疗效和安全性数据评估，IDMC建议本临床试验已经达到预设的期中分析疗效统计学显着差异要求且安全耐受。
• 期中分析结果显示来罗西利显着降低患者疾病进展风险超过50%。基于研究者评估的PFS：来罗西利联合来曲唑组对比安慰剂联合来曲唑组疾病进展的风险比(95% CI)和p值分别为0.464 (0.293，0.733)，p=0.0004；研究者评估的中位PFS在来罗西利组未达到，在安慰剂组为16.56个月。 基于独立评审委员会评估的PFS：风险比(95% CI)和p值分别为0.457 (0.274, 0.761)，p=0.0011。
• 安全性优势再次得到验证：胃肠道不良事件总体发生率较低，且程度较轻，仅1例患者（0.7%）发生3级腹泻，无≥3级的恶心及呕吐发生，4级中性粒细胞降低发生率仅5.1%。
• 期中分析结果在2024年6月的ASCO年会上以壁报形式进行展示。

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来罗西利(GB491, Lerociclib)优异的疗效及安全性特点将为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供更优的治疗选择：

• HR+/HER2-是最常见的晚期乳腺癌亚型，其治疗已进入靶向治疗时代，多部指南推荐CDK4/6抑制剂联合治疗作为晚期乳腺癌首选治疗方案。
• 创新的分子结构，对靶点的特异性及高效性，独特的药物代谢动力学╱药物效应动力学（PK/PD），使得来罗西利可连续口服给药，无需治疗假期，实现持续的靶点抑制和抗肿瘤作用的同时，显着减少了CDK4/6抑制剂常见的不良反应如严重的骨髓抑制和腹泻等。
• 来罗西利在两项3期研究中均体现了卓越的疗效及安全耐受性，充分验证了来罗西利在临床上的差异化优势。
• LEONARDA-1临床研究显示来罗西利+氟维斯群治疗较氟维司群单药，显着降低既往内分泌治疗失败HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疾病进展及死亡风险，研究者评估风险比率（HR）：0.451；盲态独立中心阅片（BICR）评估：HR 0.353；研究者评估中位无进展生存期（mPFS）(月) 11.07 vs. 5.49；BICR评估mPFS(月) 11.93 vs. 5.75。且各预设亚组与总体疗效一致。本研究入组的难治患者（如肝转移，原发内分泌治疗耐药，转移器官数目≥4，晚期一线接受过化疗等）比例高，来罗西利在难治人群中，亦大幅度提高了患者的PFS。LEONARDA-1临床研究显示来罗西利与其它已上市CDK4/6抑制剂相比，安全耐受性的综合优势明显；腹泻发生率低19.7%，3/4级骨髓抑制比例较低，中性粒细胞4级发生率仅5.1%。
• LEONARDA-2临床研究在与来曲唑联用治疗既往未接受过系统性抗肿瘤治疗的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中同样展示了优异的疗效及安全性。
  • 期中分析结果显示来罗西利显着降低患者疾病进展风险超过50%，基于研究者评估的PFS：风险比(95% CI)和p值分别为0.464 (0.293, 0.733)，p=0.0004； mPFS在来罗西利组。基于独立评审委员会评估的PFS：风险比(95% CI)和p值分别为0.457 (0.274, 0.761)， p=0.0011。
  • 安全性优势再次得到验证：胃肠道不良事件（AE）总体发生率较低，且程度较轻，仅1例患者(0.7%)发生3级腹泻。无≥3级的恶心及呕吐发生， 4级中性粒细胞降低发生率仅占患者中的5.1%。

来罗西利(GB491, Lerociclib)本地化生产技术转移工作已经启动。

2024年9月13日，滚球下注生物与亿腾医药订立来罗西利(GB491,Lerociclib)外包管理协议，同意委托亿腾医药管理来罗西利(GB491,Lerociclib)的所有相关事宜（包括提交新药申请、制造、供应链管理及任何其他相关事宜）提供服务。

来罗西利(GB491,Lerociclib) 新药上市申请批准前境外生产现场核查报告于2025年2月24日被CDE正式接受，并重新启动晚期2线乳腺癌NDA审评。

《自然通讯》杂志(Nature Communications)于2025年1月16日，发表了以「来罗西利片（GB491, Lerociclib）联合氟维司群治疗既往接受内分泌治疗后疾病进展的激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性(HR+╱HER2-)局部晚期或转移性乳腺癌： LEONARDA-1一项III期随机试验」为题的三期研究（LEONARDA-1）结果的文章。 LEONARDA-1三期研究(ClinicalTrials.govidentifier, NCT05054751)由中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院、肿瘤医学教授医学博士徐兵河院士作为研究牵头人。

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GB268(抗PD-1/VEGF/CTLA-4，三特异性抗体)

GB268 是滚球下注生物自主研发的一款有显着创新性的三特异性抗体，特异性阻断PD-1、VEGF和CTLA-4的信号通路。为了减少CTLA4抑制诱导的不良反应，CTLA-4臂仅部分阻断CTLA4与其配体CD80/CD86的相互作用，而且，CTLA-4臂的结合高度依赖于PD-1臂的结合。临床前数据显示GB268高效的抗肿瘤活性。同时，免疫相关的不良反应得到缓解。因此，GB268可能成为一种很有前途的癌症治疗新方法。

• 在多个PBMC人源化模型中，包括A375黑色素瘤模型、HT29结直肠癌模型和NCI-H460 NSCLC模型等，与PD-1/CTLA-4bsAb和PD-1/VEGF bsAb，或PD-1，CTLA-4，VEGF三款单抗组合相比，GB268表现出更好的抗肿瘤疗效。
• 在使用hPD1/hCTLA4KI小鼠的关节炎诱导模型中，GB268比卡度尼利单抗（Cadonilimab）提高了耐受性，安全性至少比伊匹单抗（ipilimumab）联合纳武单抗OPDIVO提高了20倍。

GB268(抗PD-1/VEGF/CTLA-4，三特异性抗体) 于2024年进入临床前preIND enabling开发阶段，开展CMC工艺开发及GLP毒理研究。初步结果提示该三抗分子的成药性和稳定性良好，食蟹猴4周预毒理实验高中低剂量组均未见显着药物相关毒性。

GB268（抗PD-1/VEGF/CTLA-4）重复给药4周食蟹猴GLP毒理实验于2025年3月已经完成，多次药后动物未见严重药物相关不良反应。并且中试规模的GMP生产已经完成。

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GB261(CD20/CD3，双特异性抗体)

GB261(CD20/CD3，双特异性抗体)是第一个与CD3低亲和力结合并保持Fc功能（ADCC和CDC）的T细胞衔接器(T-cell Engager)。GB261通过体外测定和体内模型显着抑制rituximab耐药癌细胞的增长，T细胞激活的同时相较同类产品有较低的细胞因子释放。因此，GB261对于B细胞恶性肿瘤是一款非常有潜力的双特异性治疗抗体。较其他CD3/CD20抑制剂具有显着的竞争优势，GB261有望成为一种更好更安全的T细胞接合器治疗药物。

GB261 I/II期淋巴瘤临床试验由北京大学肿瘤医院牵头，在澳大利亚及中国多个临床研究中心开展并于2024年完成，在2024年7月完成临床研究报告。在澳大利亚研究中心进行的低剂量（3mg）剂量爬坡中即在复发难治的弥漫大B细胞淋巴瘤（rrDLBCL）患者中观察到完全且持续的缓解，试验中获得的良好的安全性和药代动力学特点以及临床抗肿瘤活性与GB261的分子设计机制相一致，展现出富有前景的疗效和良好的安全性。

GB261 I/II期研究的初步结果在第65届美国血液学年会（ASH）以壁报形式展现：

• GB261是一种新型的高度差异化的CD20/CD3双特异性抗体，是首个临床阶段Fc+ CD20/CD3 T细胞激发剂。在既往接受过多种方案治疗失败的B-NHL患者中，GB261显示出具有高度优势的安全性/疗效平衡。与其他CD20/CD3双特异性抗体相比，GB261的安全性非常优异，特别表现在CRS为轻度、一过性且发生率较低。GB261治疗后，展示出较早、深入且持久的有效性。此外，某些经过其他CD20/CD3治疗失败的患者仍然从GB261获益，为GB261独特和高度差异化的作用机制提供了临床支持。

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GB263T（EGFR/cMET/cMET，三特异性抗体）

GB263T（EFGR/cMET/cMET，三特异性抗体）是全球首个EGFR/cMET/cMET三特异性抗体，靶向EGFR和两个不同cMET表位，如此设计乃为增强其安全性和有效性。 GB263T具有高度差异化的设计，表现出多种作用机制，可同时抑制原发性及继发性EGFR突变及cMET信号通路。

临床前研究表明，与Amivantamab (JNJ-372)类似物相比，GB263T有效地阻断了EGFR和c-MET的配体诱导磷酸化，并显示出对EGFR和cMET信号通路更佳的双重抑制。同时，GB263T有效诱导了EGFR和cMET内吞，并显着降低EGFR与cMET的蛋白表达水平。GB263T在数种不同的肿瘤模型中的肿瘤抑制出现显着的剂量依赖性，包括EGFR外显子20插入、EGFR外显子19缺失、C797S突变及各种cMET表达异常。在食蟹猴毒理研究中，经四周观察后，并未观察到任何显着毒副反应，即使是在高剂量组。

• 截至2023年12月31日，共15例患者接受了至少一次GB263T治疗。所有患者既往均接受过3代EGFR-TKI和含铂化疗治疗，既往接受系统治疗的中位线数为3线。更新的研究数据已被2024年欧洲肿瘤学会年会（ESMO）接受，并于2024年9月14日发表。
• GB263T在治疗剂量（1260-1680mg）显示出富有前景的疗效。
  • EGFR敏感突变且接受3代TKI治疗耐药且化疗后进展的患者，在治疗剂量1260/1680mg下的客观有效率（经确认的ORR）为28.6%。
  • 3例接受3代TKI治疗后产生耐药性cMET改变的患者可观察到明确的获益(2 例PR，1例持久的SD)，在数据截止日治疗时间分别超过12个月（840mg，SD患者），10个月（1260mg，PR患者）以及8个月（1680mg，PR患者）。
• 同时显示了具有优势的安全性特征。
  • 输液相关反应发生率较低（33.3%），且程度较轻，无≥3及输液反应；在有效剂量下发生率仅有10%，且均为1级；
  • 其它常见的治疗相关的AE为皮疹（60%）、乏力（40%）、甲沟炎（40%），均为轻度（1/2级）；
  • 未发生MET靶点相关的外周水肿毒性；未发生静脉血栓。

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专注开发具有FIC/BIC潜力的靶点和项目

截至2024年12月31日，滚球下注生物已完成多个PCC或者接近PCC阶段的双多抗分子开发，均为创新性较高的有潜力成为同类最佳的双/多特异性抗体项目；

2个三特异性抗体分子的摘要已被2024年美国癌症研究协会年会（AACR）接受发表。

• “单靶点和双特异性抗体”专题，编号：PO.IM01.06
  • 标题：“GB268，一种靶向PD-1/CTLA-4/VEGF的三特异性抗体，在临床前研究中显示疗效增强且毒性降低”
  • 摘要
    • 研究背景：
      • 使用抗pd1/PD-L1等免疫检查点调节剂的免疫治疗已被广泛应用于癌症治疗。联合使用抗pd1和抗ctla4抑制剂可提高疗效，但也伴有严重的免疫相关不良事件（irAEs），这限制了其临床应用。针对PD-1/CTLA-4的双特异性抗体，如卡度尼利单抗（Cadonilimab），在宫颈癌中已显示出改善的临床效益并减少免疫相关不良事件。血管内皮生长因子（VEGF）在各种实体肿瘤中过表达，抗VEGF药物抑制新生血管。贝伐珠单抗（bevacizumab）和PD-1/PD-L1阻断剂的联合应用显示出持久的和显着的抗肿瘤作用。三抗分子GB268特异性靶向PD-1、CTLA-4和VEGF，临床前结果显示三靶点叠加的功效而安全性良好。
    • 方法：
      • GB268是一种具有对称结构的六价抗体，由抗pd-1 VHH抗体、抗CTLA-4 VHH抗体和抗VEGF常规抗体组成。分子设计及各个臂的活性基于生物学特征进行了调整与摸索，以达到功能上的平衡。Fc段引入L234A/L235A突变。
    • 结果：
      • GB268特异性结合PD-1、VEGF和CTLA-4，有效阻断PD-1和VEGF通路。为了减少CTLA4抑制诱导的AEs，CTLA-4臂仅部分阻断CTLA4与其配体CD80/CD86的相互作用，而且，CTLA-4臂的结合高度依赖于PD-1臂的结合。GB268在小鼠模型中表现出强大的抗肿瘤疗效，且毒性减弱。在多个PBMC人源化模型中，包括A375黑色素瘤模型、HT29结直肠癌模型和NCI-H460 NSCLC模型等，与PD-1/CTLA-4bsAb和PD-1/VEGF bsAb，或PD-1，CTLA-4，VEGF三款单抗组合相比，GB268表现出更好的抗肿瘤疗效。在使用hPD1/hCTLA4KI小鼠的关节炎诱导模型中，GB268比卡度尼利单抗（Cadonilimab）提高了耐受性，安全性至少比伊匹单（ipilimumab）联合纳武单抗OPDIVO提高了20倍。
    • 结论：
      • GB268是一款具有创新设计的抗pd-1/CTLA-4/VEGF三特异性抗体。临床前数据显示GB268高效的抗肿瘤活性。同时，免疫相关的不良反应（AEs）得到缓解。因此，GB268可能成为一种很有前途的癌症治疗新方法。

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• “最新研究：免疫学2”专题，编号：LBPO.IM02
  
  • 标题：“GBD218——靶向BCMA和GPRC5D的三特异性T细胞衔接器（TCE）用于多发性骨髓瘤的治疗”
  • 摘要
    • 研发背景：
      • 多发性骨髓瘤（MM）占所有血液癌的10%。多发性骨髓瘤的最新治疗进展已经极大地提高了总体反应率和生存率，然而多数患者最终都会复发，治疗预后仍较差。虽然靶向BCMA或GPRC5D的CAR-T和T细胞衔接器（TCE）治疗多发性骨髓瘤（MM）效果显着，但仍存在耐药性。由于BCMA和GPRC5D在多发性骨髓瘤（MM）中的表达是异质性的，为了进一步提高整体反应和存活率，滚球下注生物自研了三特异性T细胞衔接器（TCE）GBD218，同时靶向BCMA和GPRC5D。
    • 方法：
      • 从羊驼免疫文库中筛选抗BCMA和GPRC5D纳米体。通过多轮体外活性和药物理化性评价优化三特异性抗体的格式。在PBMC-人源化的异种移植小鼠模型中，评估了其对体内肿瘤生长的抑制作用。
    • 结果：
      • GBD218可以有效地结合hBCMA（KD=0.4nM）和hGPRC5D（细胞结合EC50 ~ 2nM）。为了减少CRS和其他与TCEs相关的潜在AEs，GBD218使用了相对低亲和力的抗CD3。在基于细胞的功能分析中，GBD218对不同表达水平的BCMA和GPRC5D的单阳性和双阳性MM细胞系显示出有效的细胞杀伤，且平衡了良好的杀伤效果和CRS的低风险。体外结果显示，GBD218相比特立妥单抗（teclistamab）、塔奎妥单抗（Talquetamab）单用及联合用药具有更优越的体外杀伤活性，表明GBD218通过双靶向BCMA和GPRC5D具有协同作用。在异种移植模型中，GBD218显示出良好的抗肿瘤活性，这表明GBD218作为是一款具有潜力的多发性骨髓瘤（MM）治疗药物。
    • 结论：
      • GBD218是一款三特异性抗体，在体内外均具有强大的抗肿瘤活性。GBD218能有效杀死表达BCMA和/或表达GPRC5D的多发性骨髓瘤细胞，将有望提高多发性骨髓瘤（MM）患者的治疗应答率和生存率。

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聚焦资源、优化推进

滚球下注生物在2024年度进一步优化架构，并通过多种灵活的外部合作形式，成功实现企业的轻资产模式，大幅降低运营成本。降本增效的同时，积极开展战略合作，签署合并协议，并达成多个管线BD合作，聚焦推进核心管线开发和新药报批。滚球下注生物与亿腾医药的合并预计于2025年上半年递交联交所申请，2025年下半年交割。

来罗西利(GB491, Lerociclib) 用于与氟维司群联用治疗既往接受内分泌治疗后疾病进展的HR+╱HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者（晚期二线乳腺癌）的新药上市申请，以及来罗西利片(GB491, Lerociclib)用于与来曲唑联用治疗既往未接受过系统性抗肿瘤治疗的激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+╱HER2-）局部晚期或转移性乳腺癌（晚期一线乳腺癌）的新药上市申请，预计2025年获批上市。来罗西利(GB491, Lerociclib)本地化生产技术转移工作已同步开展。滚球下注生物正在积极开展战略合作，全力推进与亿腾医药合并进程及来罗西利(GB491, Lerociclib)获批上市。

聚焦高质量的源头创新，滚球下注生物正在持续积极探索旗下早期发现高度差异化研发平台、技术和开发项目，持续专注推进肿瘤和自身免疫性疾病重点项目、多维度探索FIC/BIC潜力，做到效率与成本的有效平衡。2025年度，滚球下注生物将积极推进GB268 临床研究审批（IND）及 首次人体（FIH）临床试验。并基于全球GB263T （EGFR/cMET/cMET，三特异性抗体）的临床概念验证数据，积极开展国际合作。

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